Anemias Hemolíticas Por Alteraciones de Enzimas Eritrocitarias

R O P AS S M A I C Z TI EN Í L O DE M E H ES AS S O N RI A I CI A M A IT E R C N E A LT RO H E M A T O L O G I A A RI T EXPONENTES: E A B I G A I L YA D O H U E R T A S A N D R A R OY B E T H C H AV E Z PA O L A A L A N I S

INTRODUCCIÓN

Anemias hemolíticas debidas a enzimopatías de los glóbulos rojos=hemólisis crónica: 1)

No hay datos morfológicos que sugieran alteración de la membrana eritrocítica 2) No existe evidencia sugestiva de trastorno en la síntesis de Hb 3) La reacción de Coombs directa es negativa, descartando la presencia de algún fenómeno inmunológico.

prueba que prueba que busca anticuer busca anticuer pos que pos que puedan fijarse puedan fijarse a los glóbulos a los glóbulos rojos y causar rojos y causar su destrucción su destrucción prematura. prematura.

Glucosa sustrato + importante de los GR Metaboliza • Via glocolitica anaerobia: ciclo de Embden-Meyerhof = 90% • Via de las pentonsas: protectora metaboliza el resto de la glucosa

GEN

DEFICIENCIA G6PD

+ común y asociada con cuadros de anemia hemolítica. 400 millones pnas = la mayoría distribuida por cuenca del Mediterráneo, África y China.

Los varones son hemicigotos y tienen un solo tipo de enzima Las mujeres pueden ser heterocigotas en el caso de que hereden dos genes diferentes.

a

HEMOLISIS ASOCIADA A DEFICIENCIAS DE ENZIMAS GLUCOLÍTICAS

Enzimopatías del metabolismo glucolítico del eritrocito dificultan la formación o utilización del ATP

CICLO DE EMBDEN-MEYERHOF

Enzima s que produc en anemia

• • • • • • •

piruvatocinasa (PC) hexocinasa (HC) isomerasa del fosfato de glucosa (GPI) fosfofructocinasa (PFC) aldolasa (A) isomerasa del fosfato de triosa (TPI) fosfogliceratocinasa (PGC)

VIA GLUCOLITICA ERITROCITARIA  La glucosa se convierte en lactato  ATP fuente de energía de los GR (vida 100 a 120 días  ATP responsable de muerte de hematíes normales

FISIOPATOLOGÍA DE LA HEMOLISIS Anormalidad es de la membrana eritrocitica

Se vuelve rígida

Impide el desplazamie nto

Microcirculac ión genera su muerte

FISIOPATOLOGÍA DE LA HEMOLISIS ATP intracelular insuficiente no mantiene las funciones de la membrana celular

No refleja la disminución de ATP en los eritrocitos circulantes

1. Células deficientes se destruyen y no circulan 2. ATP de reticulocitos es alto en el proceso

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Px afectados tiene anemia hemolítica crónica no esferocitica (AHCNE)

Anemia normocitica normocromica con reticulocitosis y grados variables de hiperbilirrubinemia no conjugada Aumenta con infección viral • Incremento de hemolisis, eleva el grado de reticulocitocis e ictericia • Crisis aplasica: reducción en la proporción de reticulocitos sin cambio apreciable de la ictericia

DIAGNOSTICO

Prueba de Coombs

Investigar

Espectrofotometric a

TRATAMIENTO

I mg diario

Esplenecto mía

DEFICIENCIA DE PIRUVATOCINSASA (PC) Enzima que cataliza una de las etapas + importantes de la glucólisis transformando el fosofenolpiruvato (PEP) a piruvato, proceso en que se produce una molécula de ATP.

Tetrámero (230 kDa) codificado x 2 genes: PCLR y PC-M.

El gen PC-LR codifica dos enzimas:

PC-R (eritrocitos)

PC-L (hígado

DEFICIENCIA DE PIRUVATOCINSASA (PC) A medida a que un glóbulo rojo deficiente de PC envejece hay una progresiva reducción de la glicólisis que va en paralelo a la gradual degradación de la enzima lo que lleva a una depleción de ATP y a hemólisis. Se observa un acúmulo de productos glicolíticos intermedios proximales al déficit enzimático en la mayoría de los casos como es el 2,3 difosfoglicerato o el 3 fosfoglicerato lo que ayuda a confirmar el diagnóstico.

DEFICIENCIA DE PIRUVATOCINSASA (PC) LABORATORIO

CITOMETRIA

Hemoglobina entre 6 a 12 g/dl Reticulocitosis Moderada macrocitosis (VCM:98-105 fl) Disminución de la vida media eritrocitaria Equinocitosis Ausencia de esferocitos circulantes y fragilidad osmótica normal.

BIOQUIMICA

Moderada bilirrubinemia conjugada Aumento de 2,3 DPG y PEP Disminución:

Haptoglobinemia ATP Lactato Piruvato

DEFICIENCIA DE PIRUVATOCINSASA (PC) CLINICA

DEFICIENCIA DE PIRUVATOCINSASA (PC) TRATAMIENTO

DÉFICIT DE HEXOCINASA (HC) Primera enzima de la vía glucolítica Regula el consumo de glucosa Disminuye rápido al envejecer los eritrocitos Niveles de 2,3-DPG normales o bajos 3 genes codifican: HC1, HC2 y HC3. • HC1:enzima eritrocitaria

DEFICIENCIA DE ISOMERASA DEL FOSFATO DE GLUCOSA (GPI)

Tercer lugar

Se puede complicar con: • Crisis hiperhemolit icas y aplasicas

Pacientes requieren transfusio nes repetidas Existe: • Anisocitosis • Poiquilocitos is • Policoromasi a • Células rojas

DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOCINASA (PFC)

Isoenzima tetramerica compuesta de combinaciones variables de subunidades M, L Y P Eritrocitos contienes cantidades iguales de subunidades M Y L • Forman 5 isoenzimas: M4, M3L1, M2L2, ML3 y L4

Síndrome de AHCNE relacionada con miopatías • Síntomas musculares:

DEFICIENCIA DE ALDOLASA Primer caso en un hijo de primos hermanos: herencia autosomica recesiva Anemia hemolitica moderada

Hepatomegalia con deposito de glucógeno

Se desconoce el mecanismo de hemolisis

Retraso psicomotor

Deficiencia de isomerasa de l fosfato de DEFICIENCIA DE ISOMERASA DE FOSFATO DE TRIOSA (TPI) triosa (TPI)

DEFICIENCIA DE FOSFOGLICERATOCINASA (PGC) Codificada x 2 genes situados • Cromosoma 19 (PGC testicular) • Ligado al cromosoma X (Xq13)

Afecta varones homocigotos

AHCNE = transfusiones Hemolisis vascular x infecciones Inicia a las 4 años Mujeres heterocigoto s asintomática s.

HEMOLISIS ASOCIADA A DEFICIENCIA DE ENZIMAS DE LAS PENTOSAS

VÍA DE LAS PENTOSAS Se inicia con la conversión de la G-6-P a G-6-fosfogluconato La nicotinamida reducida (NADPH) junto con la glutatión reductasa (GR) convierte el glutatión oxidado (GSSG) a la forma reducida (GHS)

VÍA DE LAS PENTOSAS  Es vital para la integridad de los glóbulos rojos  Constituye la única fuente de nicotinamida reducida  El GSH protege a los eritrocitos de agentes oxidantes que se producen durante algunas infecciones o por contacto con sustancias químicas

FISIOPATOLOGÍA DE LA HEMÓLISIS La hemoglobina se oxida primero a meta-hemoglobina y después a sulfahemoglobina dando lugar a los cuerpos de Heinz que se pegan a la menbrana celular La hemólisis inducida por oxidantes está relacionada con la deficiencia de la G-6-PD eritrocítica

DEFICIENCIA DE G-6-PD ERITROCÍTICA Es la más común de las deficiencias enzimáticas del eritrocito asociada con cuadros de anemia hemolítica HISTORIA Las primeras descripciones aparecieron en el siglo XIX La identificación bioquímica de la deficiencia se hizo en 1950

VARIANTES BIOQUÍMICAS Los criterios usados para definir una variante como distinta a las demás son: • Utilización de sustratos • Km para diferentes sustancias • Estabilidad al calor • Curva de pH  La primer variante descrita en México fue la G-6-PD

VARIANTES 1. G-6-PD B. Es la enzima normal y no se asocia con problemas de la hemólisis 2. G-6-PD A+ se halla en 20% de los negros estadounidenses, tiene actividad casi normal y no se relaciona con la hemólisis 3. G-6-PD A- tiene sólo 15% de actividad enzimática normal y se asocia con cuadros de anemia hemolítica 4. G-6-PD mediterránea. Es la más común en la raza blanca, se asocia a problemas hemolíticos

NATURALEZA DEL DEFECTO ENZIMÁTICO Conforme los eritrocitos envejecen disminuye la actividad de G-6-PD En sujetos con la variante A- hay inestabilidad de la enzima por lo que las células jóvenes tienen actividad relativamente normal.

GENÉTICA El gen que codifica para la G-6-PD está situado en el brazo corto del cromosoma X, por lo que los varones son hemicigotos y tienen un solo tipo de enzima Mientras que las mujeres pueden ser heterocigotas Como se trata de un gen recesivo, la gran mayoría de los individuos afectados son de sexo masculino y sólo en ocasiones una mujer manifiesta la enfermedad

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Casi todos los individuos con deficiencia de G-6-PD son básicamente sanos y sufren crisis de anemia hemolítica al ingerir ciertos alimentos como las habas Las infecciones virales pueden precipitar una crisis hemolítica Las crisis de anemia hemolitica se generan por destrucción intravascular de eritrocitos y producen anemia súbita, reticulocitosis, ictericia, hemoglobinuria y esplenomegalia

DIAGNÓSTICO Después de una crisis hemolítica el dx se dificulta debido a: 1. Pueden haberse recibido transfusiones de sangre 2. Es posible que se hayan destruido los eritrocitos deficientes y persistan de preferencia los que tienen concentraciones normales de la enzima Hay que dejar un tiempo prudente para llevar a cabo las pruebas de laboratorio.

DEFICIENCIA DE GLUTAMIL-CISTEINSINTETASA Y DE GLUTATIÓN SINTETASA El GSH se sintetiza en dos pasos. 1. Se forma el dipéptido glutamil-cisteína de acido glutamico y cisteina, catalizado por la glutamil-cistein-sintetasa. 2. Se añade glicina para completar el tripéptido, catalizdo por la sintetasa del glutatión

DEFICIENCIA DE GLUTATIÓN REDUCTASA Es poco frecuente Se hereda en forma autosómica recesiva Clínicamente el cuadro es muy similar al de la deficiencia de G-6-PD con destrucción intravascular de eritrocitos causada por algunas sustancias químicas

HEMOLISIS ASOCIADA A ANORMALIDADES ERITROCITICAS DEL METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS

Interés por el estudio del metabolismo intraeritrocítico de los nucleótidos surgió por el conocimiento de que algunos de ellos, inosina y adenosina, eran capaces de mejoras la viabilidad de la sangre almacenada en los bancos para propósitos de transfusión sanguínea.

DEFICIENCIA DE PIRIMIDINA 5´NUCLEOTIDASA

El ARN ribosomal es degradado en los reticulocitos normales a nucleotidos-5´. No son difusibles y desfosforilan por Pir 5´-N para atravesar = membrana celular.

Reticulocitos con deficiencia de esta enzima, acumulan cantidades importantes de ARN ribosomal parcialmente degradado, se observa : punteado basófilo grueso = extendidos de sangre teñidos con colorante de Wright.

+ frecuente de las enzimopatías en esta vía metabólica = patrón de herencia es autosómico recesivo. HB: 8 y 10g/dL con reticulocitos de 10%. Requerimientos transfusionales: *B Esplenectomía: poca utilidad.

EXCESO DE ADENOSINA DESAMINASA (ADA) Es la enzima que convierte la adenosina a inosina. Deficiencia de ADA en linfocitos produce una forma autosómica recesiva de inmunodeficiencia combinada grave , no se acompaña de anemia hemolítica 1eras enfs. Hereditarias; tratado con éxito mediante terapéutica génica

.

Existe una anemia hemolítica muy infrecuente =esta ligada a aumento en la cantidad de ADA en lo G.R Hereda = autosómica dominante. Magnitud discreta y hay esplenomegalia ligera e ictericia intermitente. ¿Mecanismo? ¿Por qué la anemia?

D E F I C I E N C I A D E A D E N I L AT O C I N A S A (AC) Cataliza la interconversión de AMP, ADP y ATP. Hereda= autosómica recesiva. Asociado anemia hemolítica de intensidad moderada, excepción pone duda la relación causa-efecto entre la deficiencia y la anemia Conocerse mas px antes de estar ciertos de la consecuencia clínica de la deficiencia de AC.